【一 前言】

骨组织工程为受损骨、病变骨的治疗提供了重要的途径。如何获得易于骨修复、高强度且具有良好生物相容性的支架，是当前骨组织工程支架应用的技术难点和研究热点之一。支架材料的种类及其制备方法是影响骨组织工程结构及性能的主要因素。

【二 理想材料】

理想的材料必须具备以下性质：1、具有良好的生物相容性，降解产物无毒性，不引起炎症反应；2、具有良好的生物降解性，降解速度必须与再生骨速率相匹配；3、具有骨传导性或骨诱导性，能促进骨质沉积和骨生长；4、多孔材料具有合适的孔隙尺寸以适应新生组织长入，骨支架材料平均孔径为200~400μm；5、具有与人体骨质相匹配的生物力学特性。1、临床现状目前临床常用植入物分自体组织和人工材料，如镁基合金、聚醚醚酮(PEEK)、 金属钛及其合金、其他传统材料等。自体组织在国外修补领域使用较广泛，以自体颅骨修补为例，欧美使用比例约60%。甚至有些中心高达80%，这一点得益于欧美较完整的自体组织冻存库及配套的深低温冻存技术，更依赖于自体颅骨所具有的力学性能、多孔性、生物相容性和骨诱导能力。在自体组织无法获取的情况下，人工材料可替代自体组织进行修补，目前众多的修补材料中，镁基合金因其在生物相容性、降解性、力学性能等方面具有突出表现而受到了普遍的关注，被认为是一种前景广阔的骨组织工程支架材料。

2、镁基材料

镁合金在体内的降解产物主要是镁离子，镁离子是人体内含量第4位的阳离子，是组成人体的重要成分，不仅可以影响多种酶的作用，还可以稳定DNA 和RNA的结构。镁离子除调节人体众多的新陈代谢活动外还参与调节骨代谢，镁离子主要存在于骨骼中，占骨骼矿物质含量的0.5%-1%。镁离子既可通过调节骨代谢相关的激素、生长因子和信号通路来影响骨矿物质和基质的代谢，也可直接作用于骨组织本身，形成稳定的新骨。而多余的镁离子可以通过肾脏排泄出去，可以使血液的镁离子的浓度维持在一个安全的范围内。

【三 镁基材料】

1、基本特性

力学性能方面，镁合金作为骨组织支架在抗压强度、杨氏模量、硬度等力学性能方面与人体骨相符，理想孔径范围为200~400 μm。高孔隙率和相互连通的孔结构有利于骨组织细胞向内生长和营养运输，加快骨和血管的形成速度，促进骨的愈合。

生物相容性方面，镁合金支架应当与人体无继发性异物不良反应，具有良好的生物相容性，无细胞毒性、血液相容性高（血管相关细胞无抑制作用）。

降解性方面：多从孔隙结构(孔径、孔隙率)、腐蚀介质、降解环境和降解周期等方面研究多孔镁合金的降解行为，以期完美的控制镁基材料在体内的降解速率，从而保障新骨生成。

2、分子机制

镁合金植入体在降解过程中释放的镁离子，可以通过调节骨代谢过程中的相关信号通路来影响骨代谢活动。目前研究发现，镁离子与骨代谢离子浓度变化时会引起信号通路中相关因子的变化，进而影响骨组织的新生和改建。

骨组织代谢包括骨形成和骨吸收两方面，主要涉及成骨细胞和破骨细胞，两者间的动态平衡是维持骨组织稳定的前提，而成骨细胞和破骨细胞的数量和功能受多种因素的影响，包括骨代谢过程中的相关激素、离子通道和信号通路等。近年研究发现：

（1）对于间充质干细胞，镁离子显著促进其增殖、迁移与黏附、成骨分化，尤其是既可以通过经典Wnt通路、MAPK/ERK通路等直接促其成骨分化，也可通过促进神经节细胞分泌CGRP、巨噬细胞分泌骨形态发生蛋白等细胞因子间接促进成骨分化。

（2）对于成骨细胞，镁离子主要通过TRPM/PI3K信号通路促进其增殖、迁移与黏附、成骨活性，抑制其凋亡。

（3）对于破骨细胞，镁离子主要通过核转录因子κB信号通路抑制破骨细胞形成及骨吸收活性。

（4）镁离子可调节骨环境中的免疫反应，转化巨噬细胞表型，促进促成骨因子分泌，降低炎症因子分泌，降低炎症反应，同时促进血管内皮细胞增殖、迁移与黏附、成血管能力，促进血管生成。

（5）镁离子促进骨再生的分子机制丰富，可通过对调节免疫反应与血管生成从而改善骨再生微环境的分子机制已成为近年来的研究热点，尤其是巨噬细胞的核转录因子κB通路和H型血管内皮细胞对骨再生的作用，共同为骨再生创造了良好的微环境。

3、骨再生应用

ZHANG等首次在体外和体内对Mg-2Zn-0.5Ca 合金的表征、机械性能、降解行为、抗菌性能和生物相容性进行与纯镁的比较研究，其降解速度降低，促进骨髓间充质干细胞黏附，还显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌性能。有研究对植入体内的WE合金进行长达一年内的随访，其显示出长期稳定性和生物相容性，并且其周围形成层状骨，骨再生进展顺利。徐亦驰等对30只新西兰大白兔左右侧股骨髁分别植入PLGA棒材和镁合金棒材，通过Micro-CT观察发现4周前成骨不活跃，两种材料无明显差异；第8～12周，成骨活跃，新生骨体积、骨小梁厚度和数目，镁合金组显著高于PLGA组。结果表明镁合金在体内对新骨生长的促进作用明显优于PLGA材料。哈彤等对24只新西兰大白兔的研究表明，有、无螺纹的高纯度镁骨钉在低承力环境下，降解速率无显著差异。但表面积较大的相对降解快一些，16周时降解体积比约为40%。

4、技术路线

4.1 熔体发泡法

原理：熔融金属加入增粘剂，再加入发泡剂（MgCO3、CaCO3等），凝固后气泡留在金属中，获得多孔金属。影响因素：发泡分解温度、搅拌温度、搅拌时间。优势：工艺简单、高效，可制备出孔隙结构和力学性能满足松质骨要求的试样。挑战：内部的孔多为闭孔且很难精确控制孔结构，这种闭孔材料在植入体内后，不利于骨细胞的长入和体液交换。

4.2 渗流铸造法

原理：将熔融金属液浇入装有预制体的铸型中，待熔融金属液凝固后去除预制体，获得多孔金属。影响因素：渗流压力、预制体孔径、预制体材料集残留（NaCl、Ti 等）。优势：可制备孔径、孔隙率可控的相互连通的满足力学性能要求镁基支架。挑战：控制预制体残留、如何降低渗透压力表面粗糙度的影响。

4.3 粉末冶金法

原理：将金属粉末和空隙材料混合，制成致密的预制体，加热预制体蒸发掉空隙材料，最后烧结，获得多空金属。影响因素：空隙材料残留、保护气体纯度、烧结时间、粉末形状等。优势：粉末冶金法制备多孔金属具有简单、高效和易加工的优点。在粉末冶金制备多孔金属 过程中，通过改变空隙材料的大小和含量可以控制孔隙率和孔径大小，并且力学性能也满足一定的需求。挑战：内部的孔结构不能精确控制。

4.4 固/气共晶定向凝固法

原理：制备氢饱和熔体，降温使熔体转变为固体和气体，气泡截留在金属中，获得多孔金属。影响因素：凝固速率、温度梯度。优势：制备出性能优异的多孔镁合金材料，通过工艺参数的调整可以获得一定的孔径和孔隙率。可以促进骨组织向内生长，增加了植入材料与人体的结合。挑战：缺乏高质量骨修复方面对骨愈合的研究结果。

4.5 增材制造法

原理：一层一层添加材料，每一层用激光熔化成设计好的结构，逐层重复，获得多空金属。影响因素：扫描速度、激光功率。优势：精确控制孔隙拓扑结构，能够制造具有复杂几何形状的多用途支架，促进细胞均匀分布。挑战：如何控制镁基金属粉末熔化过程中强烈的蒸发和化学反应活性。

【四 应用现状】

2013年，Magmaris加压镁合金螺钉(Syntellix，德国 ，Mg-Y-RE-Zr合金)成为第一个获得欧盟CE认证的镁合金骨内植入物。2015年，KMET螺钉(U&I，韩国，Mg-Ca合金)也获得了韩国食品药物监督管理局的批准应用于手部骨折内固定手术中。2016年，Magmaris支架（Biotronik，德国，镁合金）获得第一个镁合金支架CE认证。2020年高纯镁产品（宜安科技，中国，纯镁金属）获得CE认证，2023年2月完成国内临床入组。2023年RemeOs™ 外伤螺钉（Bioretec公司，芬兰，镁合金）获得了美国食品和药物管理局(FDA)的上市许可。

【五 机遇与挑战】

镁基材料大范围的临床应用仍面临着许多挑战：（1）、降解速度与组织愈合速度的不完全匹配是限制其临床应用的首要原因。降解过快，pH变化，将对骨髓间充质干细胞增殖及成骨分化有影响，高浓度的镁离子，会引起溶骨反应。而且，高镁血症损害成骨细胞活性可能诱发骨骼疾病。一般而言，骨折端形成硬骨痂并持续至硬骨形成稳固需要 3~4 个月，骨植入材料应保持其力学性能完整性3个月以上，随后降解被自然骨替代，避免二次骨折的危险。（2）、镁基材料的机械性能还需进一步提高，对于骨折内固定材料，一般需要能够承受一定的载荷及变形，所以在控制促骨和血管再生多孔性结构的同时还应注意力学强度的适应性。（3）、生物安全性有待进一步改善，一些机械性能较高，腐蚀性能较好的合金体系，如镁铝系合金对人体有一些潜在的危害。镁铝系合金中含有与老年痴呆症有关并且具有神经毒性的铝元素。镁稀土系合金则含有潜在毒性的稀土元素，容易在体内富集，不能被有效吸收，易引发炎症。

【六 总结】

镁离子有良好的生物安全性和生物活性，其促进骨再生的作用已得到广泛的实验研究和临床研究证实，近年来镁离子促进骨再生的分子机制研究成为热点。但是镁基材料的力学及腐蚀性能的研究应继续深化，在骨植入方面也需要进行进一步的探索，复杂的体内微环境对植入物降解行为的影响，比如：未来仍需大量研究进一步明晰免疫调节和促血管生成对骨再生的分子机制以及镁离子促进骨再生的适宜浓度，镁降解速率与骨生成速率之间的关系研究。

尽管分子机制需要进一步研究，但是镁合金作用已经非常明确。众所周知材料创新是一件非常难的事情，基础与临床的同步跟进，才能加快其应用进程。

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